A principios de julio de 2020 presenté mi tesis doctoral en la Universidad de Barcelona para ser examinada delante de un tribunal de expertos. El documento de más de 160 páginas fue la culminación de aproximadamente cuatro años de esfuerzo. En esta etapa aprendí muchísimo de la especialidad de dermatología y confirmé que me apasiona lo que hago. Lo mejor, es que siento que los resultados de los estudios realizados tendrán un impacto real en el pronóstico de los pacientes con melanoma.
Presentar la tesis en periodo de COVID
Una de las grandes dificultad que tuve fue la de preparar los últimos detalles de mi tesis doctoral durante lo meses de cuarentena del COVID. Además, la Universidad me solicitó realizarla de forma telemática a lo cual fuí un poco reacio en un primer momento. Sin embargo, pasó algo que nunca lo planteé, y es que pude compartir este momento con todos mis amigos y familia a distancia. En el siguiente video les dejo la presentación de la defensa de mi tesis doctoral, o si prefieren les dejaré un resumen a continuación en este post. Ahora, para los muy motivados les dejare este link donde la pueden descargar.
Tribunal de la tesis
- Presidente: Vicente García-Patos (orcid), Jefe del Servicio de Dermatología del Hospital Universitari Vall d’Hebron
- Secretario: Aleix Prat (Linkedin), Jefe de servicio de Oncología del Hospital Clínic de Barcelona
- Vocal: Eduardo Nagore (Linkedin), Jefe de sección en el servicio de Dermatología de la Fundación Instituto Valenciano de Oncología (IVO)
- Directora de tesis: Susana Puig (linkedin), Jefe del Servicio de Dermatología del Hospital Clínic de Barcelona
¿Qué impacto tiene el melanoma en nuestra sociedad?
El melanoma representa solo un 5% de los cánceres de piel, sin embargo es responsable de más del 90% de las muertes asociadas a neoplasias cutáneas. Lo más preocupante es que su incidencia continúa en aumento pese a las grandes campañas de prevención poblacional. En consecuencia, el aumento de casos prevalentes ha supuesto una sobrecarga asistencial en varios servicios hospitalarios.
Además, la reciente introducción de nuevos tratamientos diana e inmunoterapia en melanoma ha supuesto una mejoría en la supervivencia de los pacientes metastásicos y una menor tasa de recaídas en pacientes de alto riesgo que se someten a adyuvancia.
¿Porque es importante el seguimiento de los pacientes con melanoma?
Una parte fundamental del cuidado del paciente es la estadificación del melanoma para definir el riesgo que tiene el paciente de recaer, y así definir el seguimiento que se requiere en cada caso. En esta tesis doctoral hipotetizamos que definir el esquema de seguimiento óptimo en los pacientes con melanoma e identificar a los tumores de alto riesgo mediante la utilización de nuevas pruebas pronósticas y genéticas, permite detectar metástasis subclínicas e iniciar tratamientos de forma precoz, con el fin de mejorar la supervivencia de los pacientes y optimizar los recursos hospitalarios.
Objetivos de la mi tesis doctoral
- Describir la rentabilidad diagnóstica de los esquemas de seguimiento usados actualmente en los pacientes con melanoma de alto y bajo riego según la American Joint Committee of Cancer (AJCC).
- Realizar un estudio de costo-eficacia del esquema de seguimiento utilizado en melanoma.
- Analizar la precisión diagnóstica de un perfil de expresión génica en la detección de recidivas de melanoma.
- Analizar las variantes del gen del MC1R en el pronóstico de los pacientes y evaluar si existen diferencias entre sexos.
Para responder todos estos objetivos, se diseñamos 5 estudios.
Estudio 1: valoración de la eficacia de un protocolo de seguimiento intensivo
En el primer estudio publicado en The Journal of the American Academy of Dermatology, realizamos un estudio de cohorte retrospectiva durante un periodo de 10 años. Quisimos establecer la rentabilidad diagnóstica de diferentes componentes de un protocolo de seguimiento intensivo en la detección precoz de metástasis. En esta cohorte las metástasis fueron detectadas de forma decreciente por la tomografía axial (TAC) de tórax, abdomen y pelvis en un 48,3%, exploración física en 23,7%, auto-exploración del paciente en 17,8%, resonancia magnética (RMN) cerebral en un 7,6% y marcadores tumorales (S100B y/o MIA) en 2,5%. Pudimos concluir que el seguimiento intensivo con estudios de imagen seriados permite detectar las metástasis de forma asintomática en la mayoría de los pacientes.
Estudio 2: costo-eficacia de los protocolos de seguimiento
En el segundo estudio publicado en The British Journal of Dermatology, realizamos un estudio económico para evaluar si la TAC de tórax, abdomen y pelvis, y la RMN cerebral son costo-eficaces en un protocolo intensivo de seguimiento en pacientes de alto riesgo de recidiva. El análisis económico mostró que la TAC era costo-eficaz durante los primeros 4 años de seguimiento, con un ratio de costo-efectividad de 4.710,70 € – 14.437,10 € por paciente. Además, la RMN cerebral fue costo-eficaz durante el primer año de seguimiento con un ratio de costo-eficacia de 14.090,00 € por paciente. De los hallazgos obtenidos en este estudio podemos concluir que incorporar estos cambios a las guías de seguimiento actuales, podrían mejorar la costo-eficacia de los protocolos de seguimiento.
Estudio 3: Rentabilidad diagnóstica de las pruebas de imagen en pacientes de bajo riesgo de recidiva
En el tercer trabajo publicado en The European Journal of Cancer estudiamos la rentabilidad de las pruebas complementarias en pacientes de bajo riesgo de recidiva de la AJCC. Para ello utilizamos un modelo de cohorte retrospectiva para comparar un protocolo de seguimiento basado en la ecografía abdominal y de territorios ganglionares regionales contra un protocolo de seguimiento clínico basado en visitas periódicas a la consulta del especialista. Pudimos concluir que la ecografía abdominal y de territorios ganglionares locorregionales para el seguimiento de pacientes de bajo riesgo, no mejora el pronóstico ni el tiempo libre de enfermedad en pacientes con estadio IB y IIA de la AJCC.
Estudio 4: Perfiles de expresión génica en el tumor para precedir el pronóstico en melanoma
En el cuarto estudio publicado en The Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology valoramos la utilidad de un nuevo perfil de expresión génica sobre el tumor primario, basado en 31 genes, para clasificar a aquellos pacientes con mayor riesgo de recidiva. Para su desarrollo se utilizó un diseño multicéntrico prospectivo, incluyendo 5 centros de atención terciaria en España. Se reclutaron de forma consecutiva pacientes entre abril de 2015 hasta diciembre de 2016 con estadios IB-IIC de la AJCC. Durante el tiempo de seguimiento observamos que siete pacientes (8,1%) presentaron recaídas, todas en el grupo 2 o de alto riesgo. El análisis multivariante mostró que esta prueba era un factor pronóstico independiente con un cociente de riesgo (HR) de 18,82 (1,81–2.549,76; P= 0,01). Derivado de los datos obtenidos en este estudio, observamos que este perfil de expresión génica es capaz de clasificar correctamente diferentes grupos de riesgo de pacientes con melanoma y definir de mejor forma el pronóstico de cada paciente.
Estudio 5: La genética de los pacientes influye de forma diferente en el pronóstico de melanoma en hombres y mujeres
Por último, en el quinto trabajo de esta tesis publicado en The British Journal of Dermatology valoramos si las variantes del gen de MC1R confieren un pronóstico distinto en hombres y mujeres. Para ello utilizamos un modelo de cohorte retrospectiva incluyendo a más de 1.341 pacientes con melanoma, a los cuales se les había realizado la determinación genética. Luego, se estratificaron ambas cohortes por sexo (Valor P para la interacción 0,004) y se pudo observar que las variantes de MC1R conferían un efecto protector en las mujeres pero este beneficio en la supervivencia no se observó en los hombres. Creemos que los estudios de supervivencia en el futuro deberían tener en cuenta estas consideraciones e incluir el sexo en sus análisis.
Conclusiones de la tesis doctoral e implicación en el pronóstico en melanoma
Gracias a nuestros trabajos, hemos podido avanzar un poco más en el conocimiento de los beneficios de las técnicas de imagen en el seguimiento de pacientes con melanoma de alto riesgo, y determinar en qué periodos son costo-eficientes. Por otra parte, hemos establecido que en pacientes de bajo riesgo según la AJCC, las técnicas de imagen no aportan beneficios, a no ser que seamos capaces de identificar subgrupos de alto riesgo mediante perfiles de expresión génica y poder ofrecer a estos pacientes un seguimiento diferente (similar a los pacientes de alto riesgo). Por último, el descubrimiento de diferencias genéticas germinales entre hombres y mujeres nos hace plantear si deberemos adaptar los protocolos de seguimiento en base al sexo y estatus hormonal. Todos estos estudios nos acercan un poco más a mejorar el pronóstico en melanoma.
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