Inmunoterapia en melanoma: guía de un dermatólogo experto

Este contenido es divulgación médica independiente. No tengo relación comercial con ningún laboratorio fabricante de los tratamientos mencionados. Este artículo tiene fines educativos y no sustituye la valoración individualizada de tu equipo médico.

Si te han diagnosticado un melanoma y tu equipo médico te ha hablado de inmunoterapia, es normal que tengas muchas preguntas. ¿Qué es exactamente? ¿Cómo funciona? ¿Qué efectos secundarios tiene? Este artículo está pensado para ayudarte a entender las opciones de tratamiento con inmunoterapia en melanoma, desde la neoadyuvancia hasta el melanoma avanzado.

Algo que quiero que tengas presente desde el principio: cada paciente es único. No existe un tratamiento universal para el melanoma. La decisión de iniciar, modificar o suspender un tratamiento siempre pasa por valorar los riesgos de que la enfermedad vuelva a aparecer frente a la posible toxicidad del tratamiento, teniendo en cuenta tu situación personal.

Mi nombre es Sebastian Podlipnik y soy Dermatólogo en la Unidad de Melanoma y Cáncer de Piel del Hospital Clínic de Barcelona. Trabajo a diario con pacientes que reciben inmunoterapia y participo en las decisiones de tratamiento junto con el equipo multidisciplinar. Quiero compartir contigo lo que le explico a mis pacientes en consulta, con la evidencia científica más actual.

¿Qué es la inmunoterapia y por qué funciona en el melanoma?

La inmunoterapia es un tratamiento que ayuda a tu propio sistema inmunitario a reconocer y atacar las células del melanoma. A diferencia de la quimioterapia, la inmunoterapia no destruye el tumor directamente, sino que “desbloquea” las defensas naturales de tu cuerpo para que sean ellas las que lo eliminen.

¿Cómo lo hace? Las células del melanoma utilizan unas proteínas de la superficie celular (llamadas PD-1 y CTLA-4) como “frenos” para esconderse del sistema inmunitario. Los fármacos de inmunoterapia, conocidos como inhibidores de checkpoint, bloquean estos frenos y permiten que los linfocitos T vuelvan a detectar y destruir el tumor.

Inhibidores de checkpoint (puntos de control inmunitario)

Fármacos que bloquean las proteínas PD-1 o CTLA-4, permitiendo que el sistema inmunitario reconozca y ataque las células tumorales. Son el tipo de inmunoterapia más utilizado en melanoma.

El melanoma es uno de los tumores que mejor responde a la inmunoterapia. La razón principal es que acumula un número elevado de mutaciones en su ADN (lo que llamamos alta carga mutacional), y eso hace que el sistema inmunitario tenga más “pistas” para distinguir las células tumorales de las normales. Para entender mejor los diferentes tipos de cáncer de piel y sus características, te puede resultar útil este otro artículo.

¿En qué estadios de melanoma se utiliza la inmunoterapia?

La inmunoterapia no se indica en todos los melanomas. Se utiliza a partir de ciertos estadios donde el riesgo de recurrencia o progresión justifica un tratamiento sistémico, generalmente desde el estadio IIB en adelante, según la clasificación de la AJCC (American Joint Committee on Cancer).

De forma simplificada, los estadios del melanoma se agrupan así:

• Estadios I y IIA: el melanoma está limitado a la piel, es fino y tiene bajo riesgo de recurrencia. Habitualmente se trata con cirugía y no requiere inmunoterapia.
• Estadios IIB y IIC: el melanoma sigue en la piel pero es más grueso o tiene características de mayor riesgo (como ulceración). Aquí puede plantearse la inmunoterapia adyuvante.
• Estadio III: el melanoma ha llegado a los ganglios linfáticos regionales. Es donde la inmunoterapia (neoadyuvante o adyuvante) tiene un papel muy relevante.
• Estadio IV: el melanoma se ha extendido a otros órganos (metástasis a distancia). La inmunoterapia es el tratamiento de primera línea.

Pero el estadio es solo una parte de la ecuación. La decisión de tratar no depende únicamente del número de estadio. También valoramos el estado general del paciente, su edad, las comorbilidades (otras enfermedades que pueda tener), la mutación BRAF, la tolerancia esperada al tratamiento y, por supuesto, las preferencias de la propia persona. Dos pacientes con el mismo estadio pueden recibir recomendaciones diferentes porque su contexto individual es distinto.

Además, estas decisiones no las toma un solo médico. En centros especializados, cada caso se presenta en un comité de tumores, una reunión donde dermatólogos, oncólogos, cirujanos, radiólogos, patólogos y otros especialistas revisan conjuntamente la situación de cada paciente y consensuan la mejor estrategia de tratamiento. Si te interesa profundizar en los factores que influyen en el pronóstico, lo explico en detalle en mi artículo sobre pronóstico en melanoma.

Inmunoterapia neoadyuvante: antes de la cirugía

La neoadyuvancia consiste en administrar inmunoterapia antes de la cirugía, cuando el melanoma todavía está presente en el cuerpo. Es uno de los avances más importantes de los últimos años en el tratamiento del melanoma. La idea es que el sistema inmunitario aprenda a reconocer el tumor “en vivo”, generando una respuesta inmunitaria más completa y duradera que si se administra después de extirparlo.

El ensayo NADINA, publicado en el New England Journal of Medicine en 2024, comparó neoadyuvancia con combinación de anti-PD1 + anti-CTLA4 frente a adyuvancia sola en melanoma estadio III resecable. Los resultados fueron contundentes: supervivencia libre de eventos del 83,7% a los 12 meses con neoadyuvancia, frente al 57,2% con adyuvancia sola. El 59% de los pacientes alcanzaron una respuesta patológica mayor, lo que significa que al operar, la mayor parte del tumor ya había sido eliminada por el propio sistema inmunitario. [(Blank et al., 2024)]

En nuestro centro utilizamos monoterapia con pembrolizumab como esquema neoadyuvante, aunque otros centros y ensayos clínicos emplean la combinación de nivolumab + ipilimumab (como en NADINA). Las pautas están evolucionando continuamente a medida que se publican nuevos resultados, y lo que hoy es el estándar puede cambiar en los próximos meses.

La neoadyuvancia no es adecuada para todas las situaciones. Tu médico valorará contigo si es la mejor opción en tu caso.

Inmunoterapia adyuvante: después de la cirugía

La inmunoterapia adyuvante se administra después de extirpar el melanoma quirúrgicamente, con el objetivo de reducir el riesgo de que vuelva a aparecer. Se plantea en pacientes con estadios IIB a IV resecado, donde el riesgo de recurrencia es significativo.

Los ensayos clínicos han demostrado que la adyuvancia con anti-PD1 mejora la supervivencia libre de recurrencia a 5 años: un 50% frente al 39% con otros tratamientos en melanoma estadio III/IV resecado. [(Larkin et al., 2023)] El tratamiento suele durar aproximadamente un año, con infusiones intravenosas cada 3-6 semanas según el fármaco.

“Lo que siempre les digo a mis pacientes es que hoy tenemos opciones que hace pocos años no existían. Pero tener más opciones también significa que cada decisión importa. Por eso valoramos juntos los riesgos de recurrencia frente a la toxicidad, caso por caso.”

Dr. Sebastian Podlipnik

No todos los pacientes operados de melanoma necesitan adyuvancia. Un paciente con un melanoma estadio IIB con buen estado general plantea una conversación diferente a un paciente con estadio IIIC y múltiples ganglios afectados. El grosor del tumor, la presencia de ulceración, la afectación ganglionar, la edad, las comorbilidades y las preferencias del propio paciente, todo influye. En consulta siempre dedico tiempo a explicar estos pros y contras para que la persona pueda participar activamente en la decisión.

Inmunoterapia en melanoma avanzado

Cuando el melanoma se ha extendido a otros órganos (estadio IV) o no es posible extirparlo quirúrgicamente, la inmunoterapia es el tratamiento de primera línea. En este contexto, el objetivo es controlar la enfermedad a largo plazo.

Para poner en perspectiva lo que ha supuesto la inmunoterapia: hace 15 años, la supervivencia a 5 años en melanoma estadio IV era inferior al 10%. Hoy, en los ensayos clínicos, cerca del 50% de los pacientes tratados con combinación de inmunoterapia están vivos a los 5 años. [(Carlino et al., 2021)]

A 10 años, el ensayo CheckMate 067 muestra que el 37% de los pacientes tratados con la combinación de nivolumab + ipilimumab siguen vivos, con una mediana de supervivencia de casi 6 años (71,9 meses). [(Wolchok et al., 2024)] Con pembrolizumab en monoterapia, el seguimiento a 10 años del ensayo KEYNOTE-006 muestra una supervivencia del 34%. [(Long et al., 2024)]

Ahora bien, hay que tener en cuenta que estos son datos de ensayos clínicos con pacientes seleccionados. Factores como la carga tumoral, la localización de las metástasis o el estado general de salud influyen en la respuesta. Tu médico puede orientarte sobre lo que es más probable en tu situación.

Para entender cómo se planifica el seguimiento después del tratamiento del melanoma, te puede interesar este otro artículo.

¿Qué tipos de inmunoterapia existen para el melanoma?

Los tratamientos de inmunoterapia en melanoma se basan en inhibidores de checkpoint, clasificados según la proteína que bloquean. No existe un fármaco universal: la elección depende del escenario clínico, el perfil del paciente y el balance riesgo-beneficio individual.

• Anti-PD1 (pembrolizumab, nivolumab): son la base del tratamiento en prácticamente todos los escenarios (neoadyuvancia, adyuvancia y melanoma avanzado). Tienen un perfil de efectos secundarios generalmente manejable.
• Anti-CTLA4 (ipilimumab): bloquea un freno diferente del sistema inmunitario. Se utiliza principalmente en combinación con un anti-PD1.
• Combinación anti-PD1 + anti-CTLA4: ofrece las tasas de respuesta más altas en melanoma avanzado (el 52% de los pacientes vivos a 5 años en el ensayo CheckMate 067). [(Larkin et al., 2019)] Sin embargo, conlleva mayor toxicidad: hasta un 59% de eventos adversos graves. [(Wolchok et al., 2017)]

Cuando el melanoma presenta mutación BRAF (aproximadamente el 40-50% de los melanomas cutáneos), existe una opción terapéutica adicional: la terapia dirigida con inhibidores de BRAF y MEK. Tanto la inmunoterapia como la terapia dirigida son eficaces, y las guías europeas e internacionales recomiendan valorar la inmunoterapia como primera opción en la mayoría de situaciones, reservando la terapia dirigida para casos con progresión rápida o alta carga tumoral donde se necesita una respuesta más inmediata. [(Seth et al., 2023)] [(Garbe et al., 2024)]

Efectos secundarios de la inmunoterapia: cómo se manejan

Los efectos secundarios de la inmunoterapia son distintos a los de la quimioterapia. Se llaman eventos adversos inmunomediados y se producen porque el sistema inmunitario, al activarse contra el tumor, puede también reaccionar contra tejidos sanos del propio cuerpo. La buena noticia es que la mayoría son de intensidad leve o moderada y reversibles con tratamiento adecuado. [(Ramos-Casals et al., 2020)]

La frecuencia varía según el tipo de tratamiento. Con anti-PD1 en monoterapia, los más comunes son cansancio, erupciones cutáneas y alteraciones tiroideas (hipotiroidismo, en aproximadamente un 8% de los pacientes). Con la combinación, la incidencia es mayor: diarrea (hasta un 29%), exantema cutáneo (31%) y colitis (8%). [(Xu et al., 2020)]

La clave está en la detección precoz. Cuando un efecto adverso se identifica pronto, el manejo suele ser sencillo: seguimiento estrecho, ajuste de dosis o tratamiento con corticoides en los casos que lo requieren.

El futuro del tratamiento del melanoma

La investigación en melanoma avanza a un ritmo que hace pocos años habría sido difícil de imaginar. Las pautas de tratamiento cambian continuamente con los nuevos ensayos clínicos, y lo que hoy es el estándar puede evolucionar en los próximos meses.

Algunas de las líneas de investigación más prometedoras incluyen:

• Terapia con linfocitos infiltrantes de tumor (TIL): consiste en extraer linfocitos del propio tumor del paciente, multiplicarlos en el laboratorio y reinfundirlos. Ya está aprobada en algunos países para melanoma avanzado que no ha respondido a otros tratamientos.
• Nuevos inhibidores de checkpoint: fármacos que bloquean dianas diferentes, como LAG-3 (relatlimab), que ya se utiliza en combinación con nivolumab en determinadas situaciones.
• Vacunas personalizadas: vacunas diseñadas a medida del tumor de cada paciente, en fases avanzadas de investigación clínica.

Afortunadamente, hoy disponemos de opciones de tratamiento para el melanoma que son mucho mejores que las que teníamos hace una década. Y la tendencia es que sigan mejorando. Si estás en tratamiento o valorando opciones, pregunta a los profesionales que te tratan sobre los ensayos clínicos disponibles en tu centro.

Preguntas frecuentes sobre inmunoterapia en melanoma

¿Es curable el melanoma con inmunoterapia?

En los ensayos clínicos, la inmunoterapia ha conseguido que el 37% de los pacientes con melanoma metastásico (estadio IV) sigan vivos a los 10 años. Aunque técnicamente no hablamos de “curación” en el sentido clásico, muchos pacientes alcanzan respuestas duraderas que se mantienen años después de finalizar el tratamiento. En estadios más precoces (II-III), la inmunoterapia reduce significativamente el riesgo de recurrencia tras la cirugía. Los resultados varían de una persona a otra.

¿Cuánto tiempo dura el tratamiento con inmunoterapia?

Depende del contexto. En neoadyuvancia se administran 2-3 ciclos antes de la cirugía. En adyuvancia suele durar aproximadamente un año. En melanoma avanzado, el tratamiento puede prolongarse hasta dos años si hay buena respuesta. Tu médico ajusta la duración según la respuesta y la tolerancia de cada paciente.

¿Se puede hacer vida normal durante la inmunoterapia?

En general, sí. La inmunoterapia se administra por vía intravenosa en el hospital, habitualmente cada 3-6 semanas. La mayoría de pacientes mantienen su actividad habitual entre sesiones. Los efectos secundarios más frecuentes (cansancio, malestar leve) suelen ser transitorios. Eso sí, no te saltes los controles analíticos programados: permiten detectar cualquier alteración a tiempo.

¿Qué pasa si la inmunoterapia deja de funcionar?

Si el melanoma progresa durante o después de la inmunoterapia, existen opciones de segunda línea que valorarás con tu médico. Entre ellas: cambiar a terapia combinada (si se estaba recibiendo monoterapia), utilizar terapia dirigida (si existe mutación BRAF), o considerar la participación en ensayos clínicos con nuevas moléculas. Afortunadamente, la investigación avanza rápido y cada año aparecen nuevas opciones.

¿La inmunoterapia sirve para todos los estadios de melanoma?

No. La inmunoterapia está indicada a partir de ciertos estadios con riesgo significativo de recurrencia o enfermedad avanzada (generalmente desde estadio IIB en adelante). Los melanomas finos extirpados completamente con cirugía (estadio I y IIA) habitualmente no requieren tratamiento adicional. La detección precoz sigue siendo el factor que más influye en el pronóstico.

Tu equipo médico está para ayudarte

La medicina del melanoma está cambiando muy rápidamente. Hoy disponemos de opciones que eran impensables hace pocos años, y los resultados siguen mejorando. Si estás en proceso de decidir un tratamiento, si acabas de empezar la inmunoterapia o si simplemente quieres entender mejor lo que te han explicado en consulta, espero que este artículo te haya resultado útil.

Recuerda: la mejor decisión es la que se toma con información y con el acompañamiento de profesionales que conocen tu caso. No dudes en preguntar, en pedir una segunda opinión si lo necesitas y en participar activamente en las decisiones sobre tu salud.

Y una última cosa que quiero mencionar: enfrentarse a un diagnóstico de melanoma y a un tratamiento como la inmunoterapia tiene un impacto emocional que no debemos ignorar. Es completamente normal sentir incertidumbre, miedo o agobio. Si lo necesitas, pide a tu equipo médico que te oriente hacia un servicio de psicooncología o una asociación de pacientes. Cuidar tu bienestar emocional es tan importante como el tratamiento en sí. Si tienes un lunar que te preocupa o quieres una valoración, estoy aquí para ayudarte.